Inspirados por bactérias invasoras do cérebro, os pesquisadores criaram nanocápsulas que secretamente transportam drogas através da barreira hematoencefálica.
Nem é preciso dizer que o cérebro é um órgão essencial, coordenando todas as funções biológicas que ocorrem dentro de nossos corpos. Para mantê-lo saudável e fornecer proteção contra patógenos minúsculos, como bactérias ou vírus, ele está localizado atrás de uma espécie de cerca biológica feita de células chamada barreira hematoencefálica.
Embora essa barreira protetora seja eficaz em seu papel, ela representa um desafio para a administração de medicamentos essenciais ao cérebro. Como resultado, em casos de doenças neurológicas, os médicos às vezes são obrigados a usar técnicas invasivas para administrar tratamentos, como injeções no crânio ou cirurgia.
Colocando drogas no cérebro
Em pacientes com câncer, em particular, isso é problemático, pois estima-se que cerca de 20% desenvolvem tumores secundários chamados metástases cerebrais. Existem, infelizmente, poucas opções terapêuticas, sendo a barreira hematoencefálica um dos maiores desafios no tratamento desses tipos de tumores.
“A ressecção da neurocirurgia está ligada a alto risco, alta dificuldade, comprometimento cognitivo e nenhum benefício de sobrevivência”, disse Liang Han, professor assistente de pesquisa no Laboratório Principal de Doenças Neuropsiquiátricas de Jiangsu na Universidade de Soochow, na China. “A radioterapia é frequentemente associada a comprometimento cognitivo e recidiva intracraniana [and] terapias médicas sistêmicas também são afetadas pela barreira hematoencefálica, resistência e outros problemas relacionados a medicamentos”.
Mesmo com progressos consideráveis nos tratamentos clínicos, as metástases cerebrais estão associadas a baixas chances de sobrevivência, com os pacientes normalmente vivendo apenas cerca de três a 12 meses após o diagnóstico.
“São necessárias terapias inovadoras para melhorar com segurança os efeitos terapêuticos das metástases cerebrais”, disse Han. “É urgentemente necessário desenvolver terapias médicas sistêmicas que possam superar os problemas da barreira hematoencefálica e o baixo direcionamento ao tumor, porque a farmacoterapia está envolvida em danos físicos relativamente baixos ao corpo em comparação com outros tipos de terapias”.
Para disponibilizar melhores opções terapêuticas para pacientes com metástase cerebral, Han e sua equipe desenvolveram e testaram nanocápsulas carregadas com medicamentos que podem atravessar com segurança a barreira hematoencefálica.
Um bilhete para o cérebro
Em um estudo recente publicado em Pequenoa equipe liderada por Han revestiu nanocápsulas carregadas de drogas com componentes biológicos retirados de membranas bacterianas que funcionam como um bilhete de entrada através da barreira hematoencefálica.
Escherichia coliou E. coli para resumir, encontraram uma maneira de invadir o cérebro – uma infecção bacteriana comumente conhecida como meningite – interagindo com uma proteína localizada na superfície das células que formam a barreira hematoencefálica chamada GRP94. “Anteriormente, construímos um transportador biomimético de entrega de drogas direcionado ao cérebro usando membrana externa de bactérias causadoras de meningite”, disse Han.
Aproveitando esse mecanismo conhecido, Han e sua equipe revestiram nanocápsulas compostas por um polímero biocompatível e biodegradável chamado poli(ácido lático-co-glicólico) com E. Coli Proteínas da membrana externa conhecidas por interagir com GRP94 na barreira hematoencefálica. As proteínas extraídas da bactéria não causam doenças, mas servem como uma forma secreta para que as nanocápsulas se esgueirem e entrem no cérebro.
Matando células cancerígenas
Em seguida, era importante que as nanocápsulas tivessem como alvo as células cancerígenas, evitando o contato com células saudáveis para evitar efeitos colaterais indesejados por meio de dano ou morte celular não intencional. Com isso em mente, Han e sua equipe primeiro caracterizaram diferentes proteínas encontradas em células cancerígenas e saudáveis obtidas de um tumor cerebral de uma paciente com câncer de mama e descobriram que a proteína GRP94 estava presente nas membranas das células cancerígenas, enquanto as células saudáveis tinham quantidades limitadas. .
“O diferente grau de expressão de GRP94 entre as células tumorais e as células cerebrais normais e a diferente localização celular conferem aos transportadores direcionados ao GRP94 alta eficiência na evasão das células cerebrais normais e, especialmente, na entrega de drogas às células cancerígenas metastáticas no cérebro”, disse Han.
Uma terapia comum para a metástase cerebral consiste no uso de drogas que impedem o crescimento de tumores, visando proteínas que impedem o crescimento de vasos sanguíneos, um processo necessário para levar oxigênio e nutrientes às células cancerígenas e permitir o desenvolvimento do tumor. Em muitos casos, os pacientes são resistentes a essas drogas porque as células cancerígenas desenvolvem um mecanismo de defesa para impedir o efeito das drogas.
Han e a equipe decidiram então testar uma teoria: ao entregar uma molécula-chave dentro da nanocápsula chamada embelina, eles poderiam não apenas obter uma terapia essencial através da barreira hematoencefálica, mas também interromper esse mecanismo de defesa mortal nas células cancerígenas, aumentando o efeitos antitumorais da droga.
Os cientistas carregaram suas nanocápsulas com embelina e a administraram a camundongos junto com uma conhecida droga antitumoral chamada vandetanib. Eles descobriram que camundongos com metástases cerebrais de câncer de mama viveram mais tempo quando receberam nanocápsulas com embelina e vandetanibe em comparação com camundongos tratados apenas com a droga antitumoral.
Um escopo mais amplo
As metástases cerebrais ocorrem como resultado de várias formas de câncer e, portanto, a equipe de Han procurou avaliar como suas nanocápsulas poderiam funcionar em tumores cerebrais causados por outros tipos de câncer.
Ao observar células cancerígenas cerebrais derivadas de melanoma, bem como tipos comuns de câncer de pulmão e fígado, eles descobriram que a mesma proteína GRP94 também estava presente em grandes quantidades, sugerindo que as nanocápsulas de Han poderiam fornecer um tratamento direcionado para uma série de doenças.
Embora mais estudos sejam necessários antes que os testes possam começar em pacientes com câncer, Han disse que eles estão trabalhando para atingir esse objetivo. “Esperamos, ao desenvolver terapias eficientes e seguras, que as metástases cerebrais deixem de ser uma doença incurável no futuro próximo”, acrescentou.
Referência: Mengyuan Zhou, et. al., Nanocápsulas biomiméticas revestidas com membrana externa DH5α Distribua medicamentos para metástases cerebrais, mas não para células cerebrais normais por meio do direcionamento de GRP94, Pequeno (2023). DOI: 10.1002/smll.202300403
